Ägyptische Herrschaft
Nach Eroberungszügen der Ägypter im heutigen Syrien wird Damaskus als Stadtstaat erstmals unter den Pharaonen Thutmosis III. und Amenophis III. als Tamasqu (tmsq, siehe Ägyptische Hieroglyphen), später Duma_qu erwähnt. Es wurde von Thutmosis III. (1479-1425 v. Chr.) eingenommen. Zur Zeit Echnatons wird es mit seinem Fürsten Birjawaza in zwei Amarna-Briefen erwähnt (139, 63; 142, 21). Damaskus blieb bis zum Ende des 2. Jahrtausend v. Chr. in ägyptischer Hand und Zentrum der Provinz Upe.

Das Königreich Aram-Damaskus
Um Damaskus entstand vermutlich im 13. Jahrhundert v. Chr., als die Ägypter die Kontrolle über Palästina und Syrien endgültig verloren, der aramäische Territorialstaat von Aram-Damaskus.
Um 990 v. Chr. wurde Damaskus von König David von Israel erobert (2. Samuel 8, 8). Um 940 v. Chr. schüttelte Reson, der Sohn des Eljada, ein Flüchtling aus dem aramäischen Königreich des Hadadeser von Zoba (1 Kön 11, 23) bei Hama, die Oberherrschaft Salomos ab und begründete eine neue Dynastie (1 Kön 11, 23). Reson blieb Feind des Königreichs Israel „solange Salomo lebte“ (1 Kön 11, 25).
König Ben-Hadad II. von Damaskus (etwa 855-842 v. Chr.) wurde von Ahab von Israel besiegt. Er bekämpfte dann 853 v. Chr. in einem Bündnis von zwölf Stämmen gemeinsam mit Ahab und Irhuleni von Hama in der Schlacht bei Karkara am Orontes gegen die Assyrer unter Salmanassar III.. Salmanassar rühmt sich eines Sieges, vermutlich konnte sich das assyrische Heer jedoch nicht durchsetzen. Ben-Hadad II. wurde zwischen 845 und 841 v. Chr. von Hasa'el ermordet, der eine neue Dynastie begründete.
Das Bündnis mit Hamath löste sich bereits 845 v. Chr., vier Jahre später wurde Damaskus bei einem erneuten assyrischen Angriff zwar nicht eingenommen, jedoch die Gärten der Oase verwüstet. Salmanasser versuchte auch 849, 848, 845, 841 und 838 Aram zu erobern, jedoch ohne Erfolg. Hasa'el und sein Sohn Ben-Hadad III. errangen zahlreiche Siege über Israel (vgl. 2 Könige, 13 zu einem vernichtenden Sieg über Joahas), mussten aber ab 802 v. Chr. immer mehr dem assyrischen Druck nachgeben.Um 750 v. Chr. gelangte Damaskus zeitweilig sogar wieder unter israelitische Vorherrschaft, Jerobeam, König von Israel, nahm Hama und Damaskus ein (2. Könige 14, 28), dieser Erfolg war aber nicht von langer Dauer.
König Rezin verbündete sich in den 730er Jahren mit König Pekach von Israel, gemeinsam belagerten sie Jerusalem, das unter der Herrschaft von Ahas stand (2. Könige 16), allerdings erfolglos. Rezin konnte aber Elat einnehmen und siedelte dort Edomiter an. Darauf richtete Ahas von Juda einen Hilferuf an Tiglat-pileser III. von Assyrien, den er mit reichlichen Schätzen begleitete (2. Könige 16, 8). Es hätte dieser Aufforderung aber wohl kaum bedurft, um die Assyrer dazu zu bewegen, das letzte eigenständige Aramäerreich, das den Weg nach Süden sperrte, auszuschalten. 733 wurde Damaskus von Tiglat-pileser III. eingenommen, Rezin getötet, die Bevölkerung nach Kir deportiert und das Reich in drei assyrische Provinzen aufgeteilt (Damaskus, Karnini (Karnajim) und Haurini (Hauran)).
Von der Zerstörung durch die Assyrer erholte sich Damaskus relativ schnell, vor allem dank seiner Bedeutung als Zwischenstation für den Handel von den phönizischen Küstenstädten der Levante zu den Städten Mesopotamiens sowie von Arabien nach Kleinasien. Im Buch Ezechiel (27,18) wird der Handel Damaskus' mit Tyros erwähnt.

Antike
Nachdem es kurzzeitig dem neubabylonischen Reich unter Nebukadnezar II. (604 - 562 v. Chr.) angehörte, fiel Damaskus an das achämenidische Perserreich. Strabon (16,2,20) beschreibt es als bedeutendste und glänzendste Stadt des Perserreichs. Parmenion, ein General Alexanders des Großen eroberte Damaskus 332 v. Chr. und erbeutete dabei den Staatsschatz des Dareios. Damaskus wurde dem Alexanderreich eingegliedert und in Folge dessen makedonische Kolonie; im Norden und Osten der aramäischen Stadt entstand eine griechische Siedlung.
Unter der Herrschaft der Seleukiden wird Damaskus ausgebaut und befestigt, 111 v. Chr. von Antiochos IX. zur Hauptstadt von Phönikien und Coelesyrien erhoben. 85 v. Chr. gelang den Nabatäern unter König Aretas III. die Eroberung von Damaskus, wo sie sich bis 66 v. Chr. halten konnte, als ganz Syrien unter Pompeius erobert und dem römischen Reich eingegliedert wurde. Von Marcus Antonius wurde Coelesyrien und damit auch Damaskus 38 v. Chr. (zusammen mit weiteren Reichsteilen) an Kleopatra VII. von Ägypten verschenkt.
Den einst vertriebenen Nabatäern gelang 37 n. Chr. die erneute Eroberung der Stadt. Mit Duldung der Römer konnten sie sich bis 54 halten. Anschließend herrschten wieder die Römer. Die Bedeutung der Stadt stieg im 1. Jahrhundert, weshalb Damaskus kurzzeitig Bischofssitz wurde, den es dann jedoch an Emesa abgeben musste. Kaiser Theodosius I. gründete im 4. Jahrhundert eine Basilika über den vermuteten Reliquien Johannes des Täufers.

Mittelalter
636 wurde Damaskus, nachdem es nur schwachen Widerstand gegen die islamische Expansion geleistet hatte, von den Arabern erobert. Der Kapitulationsvertrag der Stadt sollte Modellcharakter erhalten. Die christliche Bevölkerung hatte die Kopfsteuer (dschizya) zu entrichten, blieb aber ansonsten weitgehend ungestört. Unter Kalif Muawiya I. wurde Damaskus 661 Hauptstadt des umayyadischen Reiches. Kalif Al-Walid I. ließ 705 an der Stelle der Johannes-Basilika die erste monumentale Moschee des Islam errichten. Im Innern des Baus befindet sich der Schrein Johannes des Täufers.
Nach dem Ende der Umayyaden-Dynastie 750 verlegten die siegreichen Abbasiden den Sitz des Kalifats in das neu gegründete Bagdad, wohl auch, um den Bruch mit den Umayyaden zu betonen. Damaskus war damit nur noch eine Provinzhauptstadt, seine Bedeutung schwand im Laufe der Jahre stark. Dennoch blieb es unter den wechselnden islamischen Dynastien umkämpft (878 Tuluniden, 945 Ichschididen, 970-1076 Fatimiden). Das gesamte Mittelalter hindurch war Damaskus stets eng mit Ägypten verbunden.
1104 wurde Damaskus Sitz der seldschukischen Burid Dynastie. Unter Nur ad-Din und Salah ad-Din gewann die Stadt erneut an Bedeutung, vor allem im Kampf gegen die Kreuzfahrerstaaten. Die Bevölkerungszahl wuchs und die Stadt dehnte sich über die alten Stadtmauern hinaus aus. Unter den beiden Herrschern und den ihnen nachfolgenden Aiyubiden entstanden zahlreiche Bauten, die noch heute das Stadtbild mitprägen. Während des zweiten Kreuzzugs wurde Damaskus im Sommer 1148 zehn Tage lang erfolglos von Kreuzfahrern belagert.
Die Mamluken, die seit 1250 von Ägypten aus über Damaskus herrschten, konnten die Stadt gegen die Mongolen Hulagu Ilchan (1260) und Timur Lenk (1401) halten.

Neuzeit
Nach dem Zusammenbruch der mamelukischen Herrschaft fiel Syrien 1516 an die Osmanen. Als ein Ausgangspunkt der jährlichen Wallfahrten nach Mekka wurde Damaskus auch von den neuen Herrschern wirtschaftlich begünstigt und weiter ausgebaut.
Unter Muhammad Ali Pascha gelang den Ägyptern 1831 die Eroberung Syriens und Kilikiens. Es folgte eine Phase intensiver Reformen: Die Verwaltung wurde zentralisiert, die Wirtschaft gefördert, neue Schulen gegründet etc. Allerdings wurden die Ägypter nach einer Intervention europäischer Mächte 1840 gezwungen, Syrien wieder den Osmanen zu überlassen.
Im Osmanischen Reich begann 1839 eine intensive Reformtätigkeit (Tanzimat), die auch Wirkungen auf Syrien hatte.
1860 kam es zu einem Massaker an den Christen der Stadt, wobei bis heute nicht klar ist, wer den Tumult veranlasste beziehungsweise erscheint es als verdächtig, dass die osmanischen Machthaber nicht in die Auseinandersetzung einschritten und sogar die Christen entwaffnet hatten. Erwähnenswert ist jedoch, dass Abd el-Kader die Verfolgten in Schutz nahm, wofür ihm von Napoléon III. das Großkreuz der Ehrenlegion verliehen wurde.
Währenddessen entwickelte sich Damaskus, vor allem gegen Ende des 19. Jahrhunderts, zu einem Zentrum der ostarabischen Nationalbewegung. Mit der Niederlage der Osmanen im Ersten Weltkrieg endete auch ihre Herrschaft über Syrien. Am 30. September 1918 marschierten arabisch-britische Truppen in Damaskus ein.
Faisal I. erklärte sich im März 1920 zum König von Syrien, konnte aber wenig später von den Franzosen vertrieben werden. Auf der Konferenz von San Remo (1920) wurde Syrien und Libanon vom Völkerbund unter französisches Mandat gestellt, mit Damaskus als Hauptstadt. In den Jahren 1925 und 1926 war Damaskus Zentrum antifranzösischer Unruhen in Syrien, die mit militärischer Gewalt niedergeschlagen wurden.
Britische und Französische Truppen befreiten Damaskus 1941 von der Herrschaft des Vichy-Regimes. 1946 verließen die letzten alliierten Truppen Damaskus, im selben Jahr wurde es die Hauptstadt des unabhängigen Staates Syrien.
Die Altstadt von Damaskus zählt seit 1979 zum Weltkulturerbe im Sinne der Unesco. Infolge des massiven Bevölkerungszuwachses der letzten Jahrzehnte, der Zunahme des Individualverkehrs und der damit verbundenen Tendenz zur Verslumung des im Wesentlichen nur fußläufig erschlossenen alten Zentrums, ist dieses auf die Rote Liste gefährdeter Kulturgüter gesetzt worden.